從傳統(tǒng)小分子到小分子靶向藥物，再逐步拓展至大分子、細(xì)胞療法與mRNA療法，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的每一次研發(fā)突破都在為臨床診療拓寬路徑。其中，mRNA技術(shù)在新冠疫情期間通過疫苗研發(fā)迅速完成商業(yè)化驗(yàn)證，Moderna、BioNTech和CureVac借此成長(zhǎng)為全球mRNA巨頭。然而，隨著疫情影響消退，mRNA行業(yè)也步入轉(zhuǎn)型關(guān)鍵期。

在技術(shù)應(yīng)用層面，麥高證券研報(bào)指出，mRNA腫瘤疫苗有望成為一種適用于泛癌種、具備高可及性、能夠?qū)崿F(xiàn)現(xiàn)貨化與個(gè)性化兼具的新型腫瘤免疫療法。通過廣泛的聯(lián)合應(yīng)用，以輔助療法作為切入點(diǎn)，該疫苗有望逐步釋放出數(shù)百億美金的市場(chǎng)潛力。

在企業(yè)戰(zhàn)略布局上，特別是進(jìn)入2025年，行業(yè)巨頭動(dòng)作頻頻。其中，BioNTech通過戰(zhàn)略收購(gòu)布局ADC、PD(L)1/VEGF雙抗等熱門腫瘤管線之余，更是在今年 6月斥資12.5億美元收購(gòu)CureVac，強(qiáng)化其在研mRNA癌癥免疫療法的全鏈條能力。而全力押注mRNA技術(shù)的Moderna，也呈現(xiàn)出喜憂參半的發(fā)展態(tài)勢(shì)。

與此同時(shí)，大洋彼岸的中國(guó)正處于創(chuàng)新藥物爆發(fā)期，mRNA賽道呈現(xiàn)出冰火兩重天的格局。既有明星藥企黯然退場(chǎng)，也有企業(yè)穩(wěn)扎穩(wěn)打推進(jìn)布局。在全球mRNA技術(shù)變革浪潮下，中國(guó)mRNA產(chǎn)業(yè)究竟發(fā)展到了何種階段？又將去往何處？

技術(shù)“破圈”

RNA藥物，通過調(diào)節(jié)核酸，實(shí)現(xiàn)對(duì)其翻譯生成的蛋白質(zhì)數(shù)量與功能的調(diào)控，進(jìn)而改變病理進(jìn)程，達(dá)到治療或預(yù)防疾病的目的。在遺傳學(xué)中心法則里，RNA起著承上啟下的關(guān)鍵作用。從理論層面來看，對(duì)RNA進(jìn)行調(diào)控一方面或可規(guī)避基因組改變帶來的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面也能改善蛋白調(diào)節(jié)中常見的成藥性欠佳及耐藥等問題。

由此可見RNA是一類頗為理想的藥物作用靶點(diǎn)。RNA家族成員眾多，包含mRNA（信使核糖核酸）、tRNA（轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸）、siRNA（小干擾核糖核酸）、miRNA（微小核糖核酸）等不同分類，其中基于mRNA的療法因在新冠疫情期間被制作成預(yù)防性疫苗而被大眾熟知。

有業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道解釋，“mRNA疫苗以病原體抗原蛋白對(duì)應(yīng)的mRNA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的疫苗。與傳統(tǒng)的滅活疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA疫苗具備五大優(yōu)勢(shì)，分別是安全性高、研發(fā)周期短、規(guī)?；a(chǎn)效率高、免疫原性強(qiáng)與生產(chǎn)成本更低。”

也正是基于這些優(yōu)勢(shì)，使mRNA疫苗在應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病和大規(guī)模疫情時(shí)，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。麥高證券統(tǒng)計(jì)銷售數(shù)據(jù)顯示，2021年到2024年，Pfizer/BioNTech的mRNA新冠疫苗累計(jì)銷售911億美金，Moderna的mRNA新冠疫苗累計(jì)銷售459億美金，均成為現(xiàn)象級(jí)的重磅產(chǎn)品。

“由于此前并未有大量mRNA療法以及LNP（脂質(zhì)納米粒）在人體內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)，因此業(yè)界對(duì)mRNA疫苗的安全性仍有質(zhì)疑。而在數(shù)十億劑接種匯總的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，兩款mRNA疫苗的不良反應(yīng)總體可控。”麥高證券顯示。

隨著技術(shù)發(fā)展，mRNA的應(yīng)用邊界正不斷拓展。上述業(yè)內(nèi)人士觀察指出，“預(yù)防性疫苗之外，目前mRNA技術(shù)被應(yīng)用于治療性疫苗、腫瘤免疫、蛋白替代療法、再生醫(yī)學(xué)、細(xì)胞療法、代謝、心腦血管疾病等領(lǐng)域。其中，腫瘤免疫在mRNA的應(yīng)用是繼疫苗之外第二多的應(yīng)用領(lǐng)域?！?/p>

今年 2 月《Nature》刊發(fā)的BioNTech研究也顯示，針對(duì)1-3期胰腺癌患者，術(shù)后采用 PD-L1、化療聯(lián)合mRNA個(gè)體化腫瘤疫苗治療后，應(yīng)答患者的手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較無應(yīng)答者降低86%，3.2年隨訪時(shí)75%未復(fù)發(fā)，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療成果。

對(duì)此，云頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道解釋，傳統(tǒng)免疫療法（如PD-1/PD-L1抑制劑）僅能阻斷腫瘤逃逸信號(hào)，無法形成免疫記憶，多數(shù)患者在2年左右容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而mRNA疫苗的核心機(jī)制在于通過編碼抗原的mRNA序列，刺激抗原呈遞細(xì)胞（APC），激活CD8或CD4的T細(xì)胞，不僅直接攻擊腫瘤細(xì)胞，更能產(chǎn)生特異性免疫記憶，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)迅速啟動(dòng)二次防御。

“更重要的是，mRNA技術(shù)將藥物研發(fā)從‘篩選化合物/抗體’的傳統(tǒng)模式，革新為‘編碼核酸序列’的信息設(shè)計(jì)模式。正如馬斯克比喻，mRNA如同一段程序，編碼mRNA的序列可以產(chǎn)生不同的蛋白，生成這些蛋白就可以成為治療自身疾病的藥物?！绷_永慶認(rèn)為，這一變革不僅重塑癌癥治療格局，更開啟“藥物即信息”的全新時(shí)代，未來或?yàn)楦嚯y治性疾病提供“編程式”解決方案。

巨頭的“生死時(shí)速”

盡管mRNA技術(shù)的前景被寄予厚望，但據(jù)公開資料不完全統(tǒng)計(jì)，目前，預(yù)防性mRNA疫苗除新冠疫苗外，僅有Moderna的mRESVIA?（mRNA-1345）獲批上市；在治療性疫苗方面，Moderna披露其首個(gè)mRNA腫瘤疫苗V940預(yù)計(jì)2027年上市。

其中，mRESVIA?于2024年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于保護(hù)60歲及以上的成年人免受RSV（呼吸道合胞病毒）感染引起的下呼吸道疾病的侵害。但當(dāng)年第四季度，該款產(chǎn)品僅實(shí)現(xiàn)1500萬美元收入，遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期的2300萬美元。值得一提的是，該款產(chǎn)品在今年6月擴(kuò)大適應(yīng)證至18-59 歲之間。

財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示，新冠疫苗仍是Moderna的收入支柱，但已呈顯著下滑態(tài)勢(shì)。2024年第四季度，新冠疫苗收入約9億美元，同比銳減66%；全年?duì)I收32.36億美元，同比下降53%，凈虧損高達(dá)36億美元。公司預(yù)計(jì)2025年總收入將在15億-25億美元區(qū)間，同比降幅或達(dá)33%。業(yè)績(jī)承壓之下，Moderna計(jì)劃裁減數(shù)字團(tuán)隊(duì)約50人。

BioNTech同樣面臨業(yè)績(jī)壓力。2022年至2024年間，BioNTech年度總收入從173.11億歐元逐年下滑至38.19億歐元、27.51億歐元；利潤(rùn)也由盈轉(zhuǎn)虧，從94.34億歐元降至9.3億歐元，2024年更陷入6.65億歐元的虧損。

該公司將2024年收入下滑歸因于COVID-19疫苗市場(chǎng)需求萎縮，以及合作伙伴輝瑞公司的減記壓縮了毛利空間。而進(jìn)入2025年第一季度，公司收入僅2億歐元，凈虧損卻高達(dá)4億歐元，期末賬上貨幣資金縮減至159億歐元。

業(yè)績(jī)下滑的背景下，BioNTech也在調(diào)整研發(fā)策略。BioNTech在2025年一季報(bào)中也指出，“將持續(xù)推進(jìn)腫瘤管線的研發(fā)，并重點(diǎn)聚焦下一代免疫調(diào)節(jié)劑候選藥物BNT327與mRNA癌癥免疫療法兩大項(xiàng)目?！逼涫紫瘓?zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Ugur Sahin博士預(yù)計(jì)2025年將是數(shù)據(jù)豐富的一年，并計(jì)劃在2026 年推出首款腫瘤藥物。

兩大巨頭在業(yè)績(jī)承壓下的戰(zhàn)略調(diào)整，折射出mRNA行業(yè)從“疫情紅利期”向“技術(shù)深水區(qū)”轉(zhuǎn)型的陣痛。腫瘤治療被視為mRNA技術(shù)的第二增長(zhǎng)曲線，其前景雖被寄予厚望，但何時(shí)能兌現(xiàn)商業(yè)價(jià)值，仍是懸在行業(yè)頭頂?shù)膯柼?hào)。

我國(guó)mRNA產(chǎn)業(yè)“期中考”

在全球mRNA巨頭持續(xù)調(diào)整戰(zhàn)略的背景下，中國(guó)本土mRNA企業(yè)也呈現(xiàn)出鮮明的分化態(tài)勢(shì)。

曾作為國(guó)內(nèi)mRNA疫苗領(lǐng)域明星企業(yè)的斯微生物，自2023年便陷入資金鏈緊張困境，此后更是為緩解運(yùn)營(yíng)壓力，而不得不關(guān)停工廠。今年 5 月，上海市破產(chǎn)管理人協(xié)會(huì)發(fā)布的破產(chǎn)清算案意向投資人預(yù)招募公告，或?yàn)槠浒l(fā)展畫上句點(diǎn)。

與斯微生物的退場(chǎng)形成對(duì)比的是，部分本土企業(yè)正加速在mRNA領(lǐng)域的布局，并在今年持續(xù)獲得突破。今年2月，我國(guó)立康生命科技團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的腫瘤新生抗原mRNA疫苗LK101注射液成功獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)。據(jù)悉，這是我國(guó)首個(gè)在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品，標(biāo)志著我國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力得到國(guó)際認(rèn)可。

5月，艾博生物也宣布其自主研發(fā)的同時(shí)覆蓋多種KRAS突變的新型mRNA腫瘤疫苗正式獲得美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批準(zhǔn)，適用于攜帶KRAS5種常見突變中任意突變的實(shí)體瘤患者。

6月30日，云頂新耀也在官微發(fā)文展示其自主研發(fā)的AI+mRNA技術(shù)平臺(tái)的最新進(jìn)展，以及基于該平臺(tái)開發(fā)的腫瘤及自身免疫疾病領(lǐng)域核心管線。文章顯示，云頂新耀已構(gòu)建國(guó)際領(lǐng)先的、完全整合且本地化的AI+mRNA平臺(tái)，并在此基礎(chǔ)上多路徑推進(jìn)mRNA腫瘤藥物研發(fā)，包括通用型現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14、個(gè)性化腫瘤治療性疫苗EVM16，以及自體生成CAR-T項(xiàng)目。

然而，本土mRNA企業(yè)能否在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出仍充滿變數(shù)。在BD（商務(wù)拓展）交易成為創(chuàng)新藥企重要融資渠道的當(dāng)下，中國(guó)mRNA技術(shù)能否通過商務(wù)合作實(shí)現(xiàn)快速變現(xiàn)備受關(guān)注。

在羅永慶看來，當(dāng)前全球BD熱潮反映兩大趨勢(shì)，一是跨國(guó)藥企對(duì)中國(guó)創(chuàng)新價(jià)值的認(rèn)可已從“早期技術(shù)授權(quán)”升級(jí)為“平臺(tái)級(jí)合作”；二是中國(guó)創(chuàng)新藥在效率、成本與差異化上的綜合優(yōu)勢(shì)已形成競(jìng)爭(zhēng)力。

“但需明確，每家企業(yè)的BD目標(biāo)不同。我們不盲目追逐交易熱度，而是憑借自有現(xiàn)金流支撐長(zhǎng)期開發(fā)，等待技術(shù)價(jià)值兌現(xiàn)的最優(yōu)窗口?！绷_永慶補(bǔ)充。